21o Συνεδριο AIDS -υλικα του Συνεδρίου

Συντονιστές: rainbow, nikos1967, bear

Κλειδωμένο
Άβαταρ μέλους
nikos1967
Δημοσιεύσεις: 7865
Εγγραφή: 15 Αύγ 2009, 11:25
Επικοινωνία:

21o Συνεδριο AIDS -υλικα του Συνεδρίου

Δημοσίευση από nikos1967 » 06 Ιούλ 2012, 19:58

Η επίδραση του ιού της επίκτητης ανοσοανεπάρκειας
(HIV) στο ανοσοποιητικό σύστημα
Μ.Αλ. Δανιηλίδης
Καθηγητής Παθολογίας-
Ανοσολογίας, Ιατρική
Σχολή ΑΠΘ, Α’ Παθολογική
Κλινική ΑΠΘ, Π.Γ.Ν. ΑΧΕΠΑ
Θεσσαλονίκη


Παρά τη ραγδαία εξέλιξη των γνώσεων στον τομέα της παθογένειας της HIV λοίμωξης και του Συνδρόμου Επίκτητης Ανοσοανεπάρκειας (ΣΕΑ-AIDS), η ακριβής δράση του ιού στα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, παραμένει ακόμη σε μεγάλο βαθμό αδιευκρίνιστη. Την αρχική διαπίστωση πριν 26 σχεδόν χρόνια ότι ο ιός προκαλεί καταστροφή των CD4+ Τ-λεμφοκυττάρων , ακολούθησε σειρά ευρημάτων τα οποία καταδεικνύουν τη σαφή επίδραση του ιού σε όλα σχεδόν τα κύτταρα της ειδικής ανοσιακής απάντησης, όπως στα CD8+ Τ-λεμφοκύτταρα, Β-λεμφοκύτταρα, μακροφάγα, ΝΚ κύτταρα, δενδριτικά κύτταρα, αστροκύτταρα και άλλα.
Από τα πρώτα χρόνια της σχετικής έρευνας, ήταν ήδη γνωστές οι μεταβολές στον λευκοκυτταρικό τύπο, η μείωση των λεμφοκυττάρων, η μείωση των CD4+ και η αναστροφή του λόγου CD4+/CD8+ λεμφοκυττάρων και η αξιοσημείωτη υπεργαμμασφαιριναιμία, με χαμηλής όμως ειδικότητας αντισώματα.
Τα πρώτα κύτταρα που έρχονται σε επαφή με τον ιό, τα κύτταρα Langerhans και τα δενδριτικά, λεiτουργούν ως μεταφορείς του ιού και ως πηγή μόλυνσης των CD4+ Τ-λεμφοκυττάρων.
Η τεκμηριωμένη επίδραση του ιού στην παραγωγή κυτταροκινών και μεσολαβητών της φλεγμονής από τα δενδριτικά -μέσω της γλυκοπρωτεΐνης gp120- θεωρείται πλέον καθοριστικής σημασίας. Έτσι, με τη διαμεσολάβηση του υποδοχέα TLR9 (Toll-Like Receptor ), επιτυγχάνεται η παραγωγή προφλεγμονωδών κυτταροκινών και ιντερφερόνης-α, η οποία επάγει την απόπτωση των CD4+ βοηθητικών Τ-λεμφοκυττάρων.
Αξίζει ακόμη να σημειωθεί ότι ο HIV προκαλεί την παραγωγή ινδολοαμινο-2,3-διοξυγενάσης (IDO) από τα δενδριτικά κύτταρα, καταστέλλοντας τον πολλαπλασιασμό των Τ-λεμφοκυττάρων.
Σχετικά με την αλληλεπίδραση δενδριτικών και NK, η πρωτεΐνη του ιού Nef αν και σχετίζεται με την ενεργοποίηση των ρυθμιστικών ΝΚ, καταστέλλει τη λειτουργικότητα αλλά και τον απόλυτο αριθμό των κυτταροτοξικών ΝΚ, ενώ παράλληλα μειώνει την έκφραση των ΗLA τάξης Ι στην επιφάνεια των μολυσμένων κυττάρων, διευκολύνοντας με τον τρόπο αυτό τη διαφυγή του ιού από τον κυριότερο μηχανισμό ανοσοεπιτήρησης.
Θάνατο των Τ-λεμφοκυττάρων, μέσω Fas διαμεσολαβούμενης απόπτωσης, είναι ικανά να προκαλέσουν και ιικά σωμάτια τα οποία περιέχουν την πρωτεΐνη Vpr.
Στις επιδράσεις του ιού πρέπει να συμπεριληφθεί και η έκκριση ιντερφερονών τύπου Ι, με επακόλουθο την αύξηση των επιπέδων του p53 mRNA, υπέρμετρη ενεργοποίηση των Τ-λεμφοκυττάρων και σαφή αποπτωτική δράση.
Τα CD8+ Τ-λεμφοκύτταρα εμφανίζουν επίσης μείωση της λειτουργικότητας των, ως αποτέλεσμα των διαταραχών της ωρίμανσης αλλά και της εκτεταμένης καταστροφής των CD4+ Τ-λεμφοκυττάρων.
Μεγάλο ενδιαφέρον έχει η κυκλοφορία IL-10 θετικών CD8+ Τ-λεμφοκυττάρων τα οποία καταστέλλουν την παραγωγή IL-2 από τα άλλα κύτταρα, προάγοντας την απόπτωσή τους μέσω αυξημένης έκφρασης του PD-1 (programmed cell death) υποδοχέα.
Οι επιδράσεις του ιού στα Β λεμφοκύτταρα, έχουν από παλαιότερα σχετισθεί με αξιοσημείωτη πολυκλωνική υπεργαμμασφαιριναιμία, πλασματοκυττάρωση καθώς και με παρουσία αυτοαντισωμάτων.
Ιδιαίτερο ρόλο στην παρατηρούμενη υπεργαμμασφαιριναιμία φαίνεται να διαδραματίζει η υπερενεργοποίηση Β-παρθένων (naïve) κυττάρων καθώς και οι διαταραχές των κυτταροκινών, ενώ σημαντικό
μέρος της έρευνας έχει στραφεί και προς τη μελέτη της διαταραχής της έκφρασης στην επιφάνεια των Β λεμφοκυττάρων ορισμένων μορίων, όπως Fas, Fas συνδέτη (FasL), CD5, CD21 και CD27Ειδικά εξουδετερωτικά αντισώματα συντίθενται κατά την αρχική λοίμωξη, αποτυγχάνουν όμως να
εξουδετερώσουν τον HIV λόγω χαμηλής συγγένειας σύνδεσης, ταχύτατων μεταλλάξεων του ιού αλλά και λόγω των διαταραγμένων λειτουργιών των T-βοηθητικών λεμφοκυττάρων.
Είναι γνωστό ότι ο HIV δεν περιορίζεται μόνον σε επιθετικές κινήσεις εναντίον των κύτταρων του ανοσιακού συστήματος, αλλά επεκτείνεται και σε «αμυντικές» δραστηριότητες, όπως η ενσωμάτωση στο περίβλημά του πρωτεϊνών του κυττάρου ξενιστή, αποσκοπώντας στη διαφυγή της από το συμπλήρωμα διαμεσολαβούμενης κυτταρόλυσης. Προκαλεί επίσης ενεργοποίηση του συμπληρώματος και κάλυψη των gp120 από τα μόρια C3b με αποτέλεσμα την ευχερέστερη μόλυνση των λοιπών CD4+ Τ-λεμφοκυττάρων.
Μείζονος σημασίας στην παθογένεια της HIV λοίμωξης έχει πλέον αποδειχθεί και ο ρόλος των χημειοκινών και των υποδοχέων τους. Προκειμένου να καταστήσει το ενδοκυττάριο περιβάλλον ευνοϊκότερο για την αναπαραγωγή του, ο HIV συνδέεται με τους υποδοχείς των χημειοκινών CCR5 και CXCR4 και ενεργοποιεί μια σειρά αντιδράσεων, όπως για παράδειγμα η ενεργοποίηση της κοφιλίνης, πρωτεΐνης η
οποία αποπολυμερίζει την κυτταρική ακτίνη και διευκολύνει, έτσι, τη μόλυνση των λοιπών Τ-λεμφοκυττάρων.
Ένα άλλο τμήμα της σύγχρονης έρευνας εστιάζεται στις μεταβολές της έκφρασης αλλά και της λειτουργίας των μορίων προσκόλλησης, όπως στην αυξημένη έκφραση του μορίου ICAM-1, η οποία συνδυάζεται με αλλοιωμένη αρχιτεκτονική του λεμφικού ιστού. Αξίζει να αναφερθεί ότι τα περισσότερα από τα παραπάνω παθολογικά ευρήματα υποχωρούν σημαντικά μετά τη χορήγηση αντιρετροϊκών φαρμάκων στα πλαίσια HAART θεραπείας.
Συμπερασματικά, η διασαφήνιση των μορφολογικών και λειτουργικών αλλοιώσεων των κυττάρων του ανοσιακού συστήματος αλλά και των διαταραχών παραγωγής των κυτταροκινών, διαμορφώνουν
μια ακόμη πιο σύνθετη εικόνα αλληλεπίδρασης του ιού με το ανοσοποιητικό σύστημα από τη μέχρι πρόσφατα γνωστή.
_________________
Andreas

Κλειδωμένο